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Loratinib劳拉替尼耐药性的突破
时间 : 2020-04-09 07:29 浏览量 : 7


  Loratinib劳拉替尼作为第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),克服了前代ALK / ROS 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药性和血脑屏障,更有效、更具选择性、更具穿透力 。


  Loratinib劳拉替尼获欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗经ALK抑制剂治疗进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。作为新型第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)以及受体酪氨酸激酶c-ros原癌基因1(ROS1)。限制传统ALK / ROS TKI发挥更大活性的关键因素之一是获得性耐药突变,特别是ALK G1202R和ROS1 G2032R耐药突变,当然这并不是唯一的耐药机制。另一个关键因素是由于血脑屏障而导致药物对中枢神经系统转移的疗效有限。


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  日本于2018年9月批准Loratinib劳拉替尼上市,适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。2018年11月Loratinib劳拉替尼获美国FDA批准,用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后;或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。


  关于Loratinib劳拉替尼的II期临床研究有效性分析,该研究共纳入276例患者,包括30例ALK阳性、既往未经治患者(EXP1);59例ALK阳性、既往接受克唑替尼未联合化疗(n=27;EXP2)或联合化疗(n=32;EXP3A)治疗;28例ALK阳性、既往接受过一种ALK酪氨酸激酶抑制剂(非克唑替尼)治疗,联合或未联合化疗(EXP3B);112例ALK阳性、既往接受过2种(n=66;EXP4)或3种(n=46;EXP4)ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗联合或未联合化疗;47例ROS1阳性、既往接受过任何种类的治疗(EXP6)。


  在EXP1研究队列中,有27例(共30例)患者疾病得到客观缓解(90.0%; 95% CI 73.5~97.9),其中,3例患者基线存在可测量的中枢神经系统(CNS)转移灶,2例患者观察到颅内客观缓解(66.7%;95% CI 9.4~99.2)。在EXP2-5研究队列中,93例(共198例)患者产生客观缓解(47.0%;95% CI 39.9~54.2),其中,81例基线存在可测量的CNS转移灶的患者中,51例获得了颅内客观缓解(63.0%;95% CI 51.5~73.4)。在EXP2-3A 研究队列中,41例(共59例)患者产生客观缓解(69.5%;95% CI 56.1~80.8)。在EXP2-3B 研究队列中,9例(共28例)患者产生客观缓解(32.1%;15.9~52.4);在EXP4-5研究队列中,43例(共111例)患者获得客观缓解(38.7%;95% CI 29.6~48.5)。


  基线存在CNS可测量病灶的患者中,EXP2-3A组23例患者中20例获得了颅内客观缓解(87.0%;95% CI 66.4~97.2);EXP3B组9例患者中5例获得了颅内客观缓解(55.6%;95% CI 21.2~86.3);EXP4–5组49例患者中26例获得客观颅内缓解(53.1%; 38.3~67.5)。


  安全性分析,最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症(81%)、高甘油三酯血症(60%),7%的患者发生了严重的治疗相关不良事件,3%的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。目前,Loratinib劳拉替尼的III期临床试验正在临床研究阶段。


  NCCN指南推荐,NCCN推荐Loratinib劳拉替尼用于ALK阳性、经克唑替尼或色瑞替尼或阿来替尼或布加替尼治疗进展后,再经序贯治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。NCCN推荐Loratinib劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。


  虽然很多ALK阳性转移性NSCLC患者对最初的TKI疗法产生响应,但是他们的肿瘤通常会再度恶化。而且,对于那些接受过第二代ALK TKI治疗,但是疾病继续恶化的患者来说,他们的治疗选择非常有限。而随着靶向药物的深入开发研究,Loratinib劳拉替尼的治疗却带给患者更多的获益。


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