PD-1/PD-L1免疫疗法，是目前除了常见的治疗手段如手术、放化疗和靶向药治疗等之外的最新的治疗方法。PD-1全称是程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。

　　根据耐药的原因，PD-1/PD-L1单抗的耐药可以分为原发性耐药（primary resistance）、继发性耐药 （acquired resistance）和适应性免疫耐药（adaptive immune resistance）[1]。原发性耐药是指，尽管肿瘤微环境中能够检测到PD-L1以及T细胞，但PD-1/PD-L1单抗用药后，完全没起效，疗效评价时肿瘤没有缩小或消失。继发性耐药，也称为获得性耐药。发生这类耐药的肿瘤微环境中有PD-L1及T细胞，在PD-1/PD-L1单抗治疗初期是有效的，但在未停药的情况下，肿瘤却重新增大或是出现了新的病灶。发生这种情况后，继续使用PD-1/PD-L1单抗通常是无效的。

　　在继发性耐药中，有一种非常特殊的情况，即肿瘤加速进展（Hyper Progressive Disease，HPD），主要表现为：① 肿瘤生长速度超过治疗前的两倍；② 肿瘤体积增大超过了50%；③ 从治疗开始到评估发现治疗失败的时间不到2个月[2]。HPD是一种比较危险的情况，严重时甚至可能导致患者死亡，需要警惕。

　　PD-1/PD-L1单抗耐药原因主要有：

　　针对PD-1/PD-L1单抗耐药机制的研究，目前集中在以下3个阶段：① 免疫启动阶段，② 免疫效应阶段，和③ 免疫记忆阶段。研究已发现与PD-1/PD-L1单抗耐药相关的基因突变包括：

　　1、TIM-3：全称为T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3，突变后的作用相当于设置了一个“路障”，阻止免疫细胞对癌细胞的监视和杀伤[3]；

　　2、JAK2：这个基因一旦突变，相当于给免疫细胞戴上“眼罩”，把免疫系统变成“睁眼瞎”，帮助癌细胞躲过免疫系统的检测[4]；

　　3、β2MG：这一基因突变能导致HLA的缺失，HLA的多样性减少，导致部分新抗原不能呈递到细胞表面，导致耐药[4]。

　　4、其他：Cdk4、Ccnd1、CARD11和Mtor等基因突变，也被推测可能与耐药相关[5]。

　　PD-1/PD-L1免疫抑制剂的作用主要是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。目前，已经有很多癌症可以通过PD-1/PD-L1免疫抑制剂的靶向药物进行治疗，可以很好的延长患者生存期。推荐阅读：纳武单抗Opdivo会出现耐药性吗