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PD-1/PD-L1单抗耐药原因有哪些
时间 : 2020-03-24 09:27 浏览量 : 6


  PD-1/PD-L1免疫疗法,是目前除了常见的治疗手段如手术、放化疗和靶向药治疗等之外的最新的治疗方法。PD-1全称是程序性死亡受体1,英文名字为programmed death 1,是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。


  根据耐药的原因,PD-1/PD-L1单抗的耐药可以分为原发性耐药(primary resistance)、继发性耐药 (acquired resistance)和适应性免疫耐药(adaptive immune resistance)[1]。原发性耐药是指,尽管肿瘤微环境中能够检测到PD-L1以及T细胞,但PD-1/PD-L1单抗用药后,完全没起效,疗效评价时肿瘤没有缩小或消失。继发性耐药,也称为获得性耐药。发生这类耐药的肿瘤微环境中有PD-L1及T细胞,在PD-1/PD-L1单抗治疗初期是有效的,但在未停药的情况下,肿瘤却重新增大或是出现了新的病灶。发生这种情况后,继续使用PD-1/PD-L1单抗通常是无效的。


  在继发性耐药中,有一种非常特殊的情况,即肿瘤加速进展(Hyper Progressive Disease,HPD),主要表现为:① 肿瘤生长速度超过治疗前的两倍;② 肿瘤体积增大超过了50%;③ 从治疗开始到评估发现治疗失败的时间不到2个月[2]。HPD是一种比较危险的情况,严重时甚至可能导致患者死亡,需要警惕。


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  PD-1/PD-L1单抗耐药原因主要有:


  针对PD-1/PD-L1单抗耐药机制的研究,目前集中在以下3个阶段:① 免疫启动阶段,② 免疫效应阶段,和③ 免疫记忆阶段。研究已发现与PD-1/PD-L1单抗耐药相关的基因突变包括:


  1、TIM-3:全称为T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3,突变后的作用相当于设置了一个“路障”,阻止免疫细胞对癌细胞的监视和杀伤[3];


  2、JAK2:这个基因一旦突变,相当于给免疫细胞戴上“眼罩”,把免疫系统变成“睁眼瞎”,帮助癌细胞躲过免疫系统的检测[4];


  3、β2MG:这一基因突变能导致HLA的缺失,HLA的多样性减少,导致部分新抗原不能呈递到细胞表面,导致耐药[4]。


  4、其他:Cdk4、Ccnd1、CARD11和Mtor等基因突变,也被推测可能与耐药相关[5]。


  PD-1/PD-L1免疫抑制剂的作用主要是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。目前,已经有很多癌症可以通过PD-1/PD-L1免疫抑制剂的靶向药物进行治疗,可以很好的延长患者生存期。推荐阅读:纳武单抗Opdivo会出现耐药性吗


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