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达拉菲尼:可逆的ATP竞争性激酶抑制剂
时间 : 2019-11-05 07:46 浏览量 : 16


  2018年5月4日,达拉菲尼被批准用于治疗局部晚期或转移性间变性甲状腺癌伴BRAF V600E突变的患者,以及用美国检测到的BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤辅助治疗,达拉菲尼是一种癌症生长阻滞剂,它阻止了癌细胞分裂和生长的信号。在一些癌症中,称BRAF的基因发生变化(突变), BRAF基因产生的蛋白质可以帮助癌细胞分裂和生长,达拉菲尼阻止细胞产生BRAF蛋白(BRAF抑制剂),这可以减缓或阻止癌症的发展。由此,达拉菲尼这一种新型药走入大众视野。


  一、达拉菲尼如何工作


  达拉菲尼是一种口服生物可利用的BRAF蛋白抑制剂,具有抗肿瘤活性,达拉菲尼选择性地结合并抑制BRAF的活性,这可能抑制含有突变的BRAF基因的肿瘤细胞的增殖,BRAD属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,并且在调节MAP激酶/细胞外信号调节的激酶信号传导途径中起作用,其可以由于BRAF基因突变标记而组成型激活。


  达拉菲尼导致体外BRAF V600突变体肿瘤细胞系的更大生长抑制和BRAF V600-突变体肿瘤异种移植物中肿瘤生长的延长抑制。达拉菲尼抑制一些突变形式的BRAF激酶,包括BRAF V600E,BRAF V600K和BRAF V600D酶,以及野生型BRAF和CRAF激酶和其他激酶(例如SIK1、NEK11和LIMK1),BRAF中的一些突变,包括导致BRAF V600E的那些突变,可以导致组成型活化的BRAF激酶,其可以刺激肿瘤细胞生长,达拉菲尼在体外和体内抑制各种BRAF V600突变体肿瘤的细胞生长。


  二、达拉菲尼如何服用


  目前适应症的推荐剂量是口服达拉菲尼150mg,每日两次,口服曲美替尼2mg,每日一次,直至疾病复发或不可接受的毒性,在开始治疗之前,应确认肿瘤标本中BRAF V600E突变的存在。


  值得注意的是,达拉菲尼拥有新的原发性恶性肿瘤、出血、心肌病、眼部毒性,严重的发热反应,严重的皮肤毒性和高血糖症的警告和预防措施。


  对于不良反应,达拉菲尼剂量可逐渐降低至100,75和50 mg,每日两次,如果需要进一步减少剂量,则停药。 达拉菲尼标记为以下条件提供剂量修改,停止治疗和停止治疗的具体说明:新的原发性非皮下RAS突变阳性恶性肿瘤;症状性充血性心力衰竭和左心室射血分数(LVEF)绝对降低> 20%,低于正常下限(LLN);葡萄膜炎包括虹膜炎和虹膜睫状体炎;发热药物反应;无法忍受的2级和3级或4级皮肤病学不良反应;任何不可容忍的2级,任何3级,以及第一次发生和反复发作的4级不良反应。


达拉菲尼


  三、达拉菲尼的不良反应


  经过临床试验,以100名患者作为样本,跟踪安全分析,研究人员发现所有患者在试验和甲状腺未分化癌队列中的不良事件情况与其他批准的适应症相似。


  达拉菲尼的不良反应包括以下症状:


  1、不能切除或转移性黑色素瘤:发热,皮疹,发冷,头痛,关节痛和咳嗽。


  2、黑色素瘤的辅助治疗:发热,疲劳,恶心,头痛,皮疹,畏寒,腹泻,呕吐,关节痛和肌痛。


  3、非小细胞肺癌(NSCLC):发热,乏力,恶心,呕吐,腹泻,皮肤干燥,食欲减退,水肿,皮疹,畏寒,出血,咳嗽和呼吸困难。


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